明崇祯十年（1637）顾贞观出生于无锡。曾祖顾宪成，是晚明东林学派的领袖；祖父顾与渟，四川夔州知府；父亲顾枢，才高博学，为东林学派另一领袖高攀龙的门生。母亲王夫人也是生长于诗书之家。贞观禀性聪颖，幼习经史，尤喜古诗词。长兄景文、次兄廷文、姊贞立、弟衡之，都具才名。少年时代，贞观即参加了由吴江名士吴兆骞兄弟主盟的“慎交社”。该社中他年纪最小，却“飞觞赋诗，才气横溢”，与声望甚隆的吴兆骞齐名并结为生死之交。顺治十一年（1654）又与同乡数人结“云门社”于家乡无锡惠山，此社会聚了姜宸英、汪琬、汤斌等江南诸多名士。

大约在顺治末年，贞观辞亲远游，到达京师，康熙元年（1662）以“落叶满天声似雨，关卿何事不成眠”之句而受知于尚书龚鼎孳和大学士魏裔介。清康熙三年（1664），顾贞观任秘书院中书舍人。康熙五年（1666）中举，改任国史院典籍，官至内阁中书。次年康熙南巡，他作为扈从随侍左右。在国史院任典籍期间，曾修订其曾祖顾宪成的年谱《顾端文公年谱》，又为其父编定文集《庸庵公日钞》。康熙十年，因受同僚排挤，落职归里，自称“第一飘零词客”。

康熙十五年（1676）经国子监祭酒徐元文推荐，入内阁大学士明珠府中住塾师，与权相明珠之子纳兰性德相识，成为交契笃深的挚友。《清稗类钞》作者徐珂说：“容若风雅好友，座客常满，与无锡顾梁汾舍人贞观尤契，旬日不见则不欢。梁汾诣容若，恒登楼去梯，不令去，不谈则日夕。”二人曾合力营救以“丁酉科场案”而蒙冤被遗戍宁古塔的好友吴兆骞，轰动大江南北。

康熙二十年（1681），顾贞观回无锡为母丁忧期间，曾帮助修订《庐州郡志》。又按惠山听松庵竹茶炉旧制，仿造了一只竹茶炉，不少名士题词赋诗以记其事，后由纳兰性德汇成《竹炉新咏》。

康熙二十三年（1684）、二十四年（1685），兆骞、性德先后病故，令贞观悲痛不已，在性德逝世的第二年即回归故里，在家乡无锡的惠山脚下、祖祠之旁修建了三楹书屋，名之为“积书岩”。从此避世隐逸，心无旁骛，日夜拥读，一改风流倜傥、热衷交游的生活。

康熙五十三年（1714），贞观卒于故里。临终前将平生之诗选出四十首，授门人杜诏谋刻问梓。自称此作皆“味在酸咸外者”。故其著述虽丰而存诗不多。

贞观、性德作词主张“舒写性灵”，其词极情之至、质朴自然、雄于学养而又能创新出变，秦赓彤在《弹指词·序》中说：“先司寇题语有云：本朝词家，以弹指为最。窃展卷诵之，惊为自古词家所未有，盖唐宋以来词格，凡几变矣，先生之词，穷其变而会通，而极其至。神明变化，开前人未开之境，洵乎为一代之词宗，而叹先司寇公评骘之当也。”陈廷焯《白雨斋词话》曾论顾贞观曰：“顾华峰词全以情胜，是高人一著处”。顾贞观词，以〔金缕曲〕《寄吴汉槎宁古塔，以词代书，丙辰冬寓京师千佛寺冰雪中作》两首最佳，以词代书信，纯用白描，缠绵恳切，感人极深。纳兰性德读后叹为：“河梁生别之诗，山阳死友之传，得此而三。”（词后自注陈廷焯评他的〔贺新郎〕两阕说：“只如家常说话，而痛快淋漓，宛转反复，两人心迹，一一如见”（《白雨斋词话》）。

其余作品，亦幽艳圆朗，以情韵胜。如〔眼儿媚〕《手卷湘帘雨初收》、〔金缕曲〕《秋暮登雨花台》、〔百字令〕《荆溪雨泊》，用史梅溪韵留别陈其年、史蝶庵诸同学、〔石州慢〕《御河为漕艘所阻》等首皆是杜诏为他的词作序，把他和陈维崧、朱彝尊等相提并论，可见其受人推重。

著有《纑塘集》、《弹指词》，编有《唐五代词删》、《宋词删》，又有与纳兰性德合编《今（一作近）词初集》。其中《弹指词》声传海外，与陈维崧、朱彝尊称词家三绝。曾续成其曾祖父所编著的《顾端文年谱》（端文是顾宪成的谥号），文字简赅。