懿宗咸通八年（867）登进士第。

次年东游，至苏州。咸通十年为苏州刺史从事，与陆龟蒙相识，并与之唱和。其后又入京为太常博士，出为毗陵副使。僖宗乾符五年(878)，黄巢军下江浙，皮日休为黄巢所得。黄巢入长安称帝，皮日休任翰林学士。

中和三年(883),曾至同官县。他的死，说法不一。或说他因故为巢所杀（孙光宪《北梦琐言》、钱易《南部新书》、辛文房《唐才子传》等），或说黄巢兵败后为唐王朝所杀（陆游《老学庵笔记》引《该闻录》），或说后至浙江依钱□（尹洙《大理寺丞皮子良墓志铭》、陶岳《五代史补》），或说流寓宿州以终，墓在濉溪北岸（《宿州志》）。著有《皮子文薮》10卷，收其前期作品，为懿宗咸通七年皮氏所自编。有《四部丛刊》影明本及中华书局排印萧涤非整理本通行。《全唐文》收皮日休文4卷，其中有散文7篇，为《文薮》所未收。《全唐诗》收皮日休诗，共9卷300余首,后8卷诗均为《文薮》所未收，1981年上海古籍出版社出版萧涤非、郑庆笃重校标点本《皮子文薮》，将皮日休自编《文薮》以外的诗文附于书后。皮日休生平事迹，主要见于孙光宪《北梦琐言》、钱易《南部新书》、尹洙《大理寺丞皮子良墓志铭》、陶岳《五代史补》、陈振孙《直斋书录解题》、计有功《唐诗纪事》、辛文房《唐才子传》、《宿州志》等。近人考订有缪钺《皮日休的事迹思想及其作品》和《再论皮日休参加黄巢起义军的问题》、李菊田《皮日休生平事迹考》、萧涤非《论有关皮日休诸问题》、张志康《皮日休究竟是怎样死的》等，可资参考。

唐末进步思想家皮日休出身寒微，参加过黄巢农民起义，在农民政权下任翰林学士。尽管其现存著作都完成于参加农民起义之前，但由于深入了解社会现实，了解民众苦难，故而其作品具有十分显明的人文主义色彩。他讽刺黑暗现实，同情人民大众，曾自述：“赋者，古诗之流也。伤前王太佚作《忧赋》；虑民道难济作《河桥赋》；念下情不达作《霍山赋》；怜寒士道尘，作《桃花赋》。”他在鹿门隐居时作《隐书》六十篇，用“古”与“今”对比的形式揭示出封建地主阶级的暴政，说：“古杀人也怒，今之杀人也笑；古之用贤也为国，今之用贤也为家；古之酗也为酒，今之酗也为人；古之置吏也净以逐盗，今之置吏也将以为盗。”他指出：“后世之君怪者，不在于妖祥，而在于政教也。”甚至敢于说：“金玉石，王者之用也”，由于王者贵金重玉，才使大家视金玉为宝，其实，真正值得珍贵的并不是金玉，而是粟与帛：“一民之饥须粟以饱之，一民之寒须帛以暖之，未闻黄金能疗饥，白玉能免寒也。”

他曾经编纂自己的著作《文薮》。他曾经中过进士，当过太常博士官，后来参加黄巢起义，任翰林学士。因此，新旧《唐书》不为他立传。

关于他的死有不同说法。有的说黄巢怀疑他作的赋文讥讽自己，遂杀害了他(见《全唐诗小说》)；有的说黄巢兵败，他被唐室杀害；有的说他死于吴越之地，并未参加黄巢起义(见陆游《老学庵笔记》)等等。

他的遣作有《皮子文薮》，内收其文200篇，诗1卷。他的不少著作反映了晚唐的社会现实，暴露了统治阶级的腐朽，反映了人民所受的剥削和压迫。有学者认为皮日休是“一位忧国忧民的知识分子”，“是一位善于思考的思想家”。鲁迅评价皮日休“是一塌糊涂的泥塘里的光辉的锋芒”。

现存皮日休诗文均作于他参加黄巢起义军以前，《忧赋》、《河桥赋》、《霍山赋》、《桃花赋》、《九讽》、《十原》、《鹿门隐书》等，为有所为而作。他的诗有两种不同的风格：一种继承白居易新乐府传统，以《正乐府》十首为代表；另一种走韩愈逞奇斗险之路，以在苏州时与陆龟蒙唱和描写吴中山水之作为代表。

皮日休的《天竺寺八月十五日夜桂子》现被选入小学语文人教版六年级下册第二单元“日积月累”板块。